Fabuła "Diablo Immortal" rozgrywa się między wydarzeniami znanymi z gier "Diablo II: Lord of Destruction" i "Diablo III".

Kamień Świata został zniszczony, jednak w jego splugawionych odłamkach wciąż tli się wielka moc. Sługi Diablo pragną wykorzystać tę potęgę, by przywrócić do życia Władcę Grozy.

Archanioł Tyrael uznawany jest za zmarłego, a rodzaj ludzki musi stawić czoła skutkom jego czynów. Zepsucie wsącza się w ziemię z odłamków splugawionego Kamienia Świata, przywołując pradawne zło, które pragnie posiąść moc kamienia i wykorzystać ją, by przejąć kontrolę nad śmiertelnikami.