Historia "Escape from Monkey Island" zaczyna się w momencie, w którym po ostatecznym pokonaniu piekielnego ducha pirata LeChuck'a w "Curse of Monkey Island" nasz bohater wyrusza w podróż poślubną z nową żonką, piękną panią gubernator Elaine Marley-Threepwood. Po powrocie okazuje się, że wybrankę serca Guybrusha uznano za zmarłą. Za całe zamieszanie odpowiedzialny jest LeChuck, który powraca w nowym, milszym wcieleniu i z nowymi gubernatorskimi aspiracjami. Podczas gdy Elaine rozpoczyna nową kampanię reelekcyjną, jej małżonek wyrusza na poszukiwanie rozbitego na kawałki Talizmanu Przekleństw. Tylko dzięki niemu będzie w stanie powstrzymać nowe zagrożenie, jakie zawisło nad terytorium Wysp Karaibskich. Nasz bohater, uzbrojony jedynie w swój ostry dowcip, bystry rozumek i możliwość powstrzymania powietrza na ponad 10 minut, żegluje pomiędzy wyspami. Guybrush robi wszystko, by ujarzmić nowy, kapitalistyczny porządek Ozziego Mandrilla i zapobiec degradacji pirackiego świata.

"Escape from Monkey Island" prezentuje fascynujący, w pełni trójwymiarowy świat Małpiej Wyspy pełen zwariowanych piratów, korsarzy, czarnych charakterów, poszukiwaczy przygód, ale przede wszystkim zawikłanych zagadek i rozbrajającego humoru.