W "Guitar Hero: Greatest Hits" twórcy połączyli usprawniony model rozgrywki
z najpopularniejszymi utworami serii "Guitar Hero". Do dyspozycji graczy oddanych zostało łącznie 48  utworów (w oryginalnym wykonaniu) z: "Guitar Hero", "Guitar Hero II", "Guitar Hero: Rocks the 80’s" oraz "Guitar Hero III: Legends of Rock". Wśród nich znalazły się: "Them Bones" - Alice in Chains, "Killer Queen" – Queen, "Nothin’ But A Good Time" - Poison, "Killing in the Name" - Rage Against The Machine, "I Wanna Rock" - Twisted Sister, "I Love Rock N Roll" - Joan Jett i The Blackhearts, "Barracuda" Hear, oraz "Through the Fire and Flames" Dragonforce.
Oprócz indywidualnych i grupowych treningów a także pojedynków typu jeden na jeden "Guitar Hero: Greatest Hits" oferuje możliwość pojedynku 2 zespołów.
W grze dostępny jest również zbiór narzędzi umożliwiający tworzenie własnych kompozycji - Music Studio, dzielenie się swoimi osiągnięciami online - GHTunes oraz kreowanie własnej postaci - Rock Star Creator.
Oprócz lokacji znanych z poprzednich części Guitar Hero, w których odbywają się nasze koncerty, w grze znajduje się 8 zupełnie nowych – nawiązujących do Cudów Świata – wśród nich Amazonia, Podbiegunowa Czapa Lodowa czy Wielki Kanion.