Kultowa ze względu na swoją dynamikę seria "Serious Sam" powraca - większa, piękniejsza i jeszcze szybsza niż poprzednio. Sam Stone rusza do akcji, aby ocalić świat przed złowieszczymi hordami podróżujących w czasie przeciwników. "Serious Sam 2" stworzone zostało w oparciu o zupełnie nowy silnik graficzny, a sama gra jest prawdziwym zastrzykiem adrenaliny prosto w serca fanów gier FPP na całym świecie. Mówiąc serio - Sam powrócił!

Akcja gry rozpoczyna się tuż po zakończeniu wydarzeń z "Serious Sam: Second Encounter", kiedy to Sam wyruszył w kierunku Syriusza - domu złowrogiego Mentala. W trakcie lotu Rada Wielkich Magów Syriusza kontaktuje się telepatycznie z Samem, aby pomóc mu w walce z Mentalem i uratować mieszkańców planety. Jego zadaniem będzie odnalezienie fragmentów mistycznego medalionu, rozrzuconych po całej galaktyce. Dzięki medalionowi Sam będzie mógł pokonać Mentala raz na zawsze.