Akcja sequelu "System Shock" rozgrywa się ponad 40 lat od zniszenia stacji Citadel na pokładzie wojskowego statku kosmicznego Von Braun, należącego do organizacji UNN. Gracz wciela się w postać bezimiennego żołnierza, członka załogi pierwszego lotu statku. Kiedy nasz bohater budzi się ze śpiączki kriogenicznej, odkrywa, że podczas resju miały miejsce tajemnicze i dramatyczne wydarzenia, w wyniku których zginęła większa część załogi. Dodatkowo okręt został opanowany przez niebezpieczne stworzenia i maszyny. Zadaniem gracza jest odkrycie, co tak naprawdę wydarzyło się na statku.