Tym razem gra nawiązuje nie do filmu, ale do komiksów ze Spider-Man'em - serii "The Ultimate". Cykl ten uwspółcześnia historię nowojorskiego super-bohatera. Peter Parker nie pracuje (jak w oryginalnej wersji), jako fotoreporter w Daily Bugle, lecz projektuje strony internetowe. Poza tą zmianą, unowocześnione zostały także elementy Nowego Jorku. Akcja gry to jeden z najciekawszych wątków, jakie pojawiły się w całej serii komiksowej, czyli pojawienie się na ziemi Venoma oraz jego walka ze Spider-Manem.