Kilkanaście lat po ostatnich przygodach były poszukiwacz skarbów Nathana Drake'a zostaje zmuszony do powrotu do świata złodziei. 

Ponieważ stawka jest tym razem bardzo osobista, Nathan wyrusza w podróż po świecie, śledząc historyczny spisek związany ze słynnym skarbem piratów. Jego największa przygoda pchnie go do granic wytrzymałości fizycznej, przetestuje jego determinację i sprawdzi, co jest w stanie poświęcić, by ocalić tych, których kocha.