Wojownicze Żółwie Ninja powracają po latach nieobecności na dużym ekranie. Po pokonaniu starego wroga, Shreddera, rodzina żółwi zaczyna się rozpadać. Niepokój Splintera wzmagają dziwne wydarzenia do jakich dochodzi w Nowym Jorku. Przemysłowiec Max Winters po postrzeleniu staje się szalony. Zaczyna gromadzić armie starożytnych potworów. Kiedy uświadamia sobie, że jego plan zaczyna odnosić sukces, nie jest dłużej usatysfakcjonowany z zemsty przeciw byłemu pracodawcy. Teraz jego celem staje się dominacja nad całym światem.

Żółwie ninja pokonały swojego odwiecznego wroga Shreddera. Utrata głównego przeciwnika stała się przyczyną rozpadu żółwio-szczurzej rodziny. Zamiast walczyć ze złem każdy z wojowników znalazł sobie inne zajęcie. Michaelangelo zarabia na imprezach dla dzieci jako maskotka. Donatello pracuje jako specjalista ds. informatyki, a Leonardo w samotności ćwiczy swój charakter i przywódcze umiejętności w Meksyku. Jedynie Raphael pozostał wierny dawnym ideałom i nocą walczy z przestępcami. Tymczasem mistrz Splinter zaczyna dostrzegać znaki zbliżającego się zagrożenia. Pewien przedsiębiorca, Maximilian J. Winters, który przed 3000 tysiącami lat został obarczony klątwą zapewniającą nieśmiertelność wskutek otwarcia portalu do innej rzeczywistości, chce podbić świat. W tym celu ożywia swoich czterech kamiennych generałów, którzy towarzyszyli mu przed laty i wynajmuje gangi złoczyńców, aby schwytały trzynaście magicznych bestii potrzebnych do otwarcia wrót. Tylko drużyna żółwi ninja może go powstrzymać. Splinter stara się zmobilizować braci, zanim będzie za późno.