Saksofonista Fred Madison (Bill Pullman) znajduje na schodach swej luksusowej rezydencji tajemniczą kasetę video, na której ktoś zarejestrował okrutną zbrodnię popełnioną w sypialni jego domu. Zakrwawioną ofiarą okazuje się być żona Freda, Renee (Patricia Arquette), zabójcą - on sam. Wezwana policja aresztuje muzyka, by po kilku dniach odkryć, że w celi - zamiast żonobójcy - więziony jest nieznany młody mężczyzna...

Pewnego ranka saksofonista Fred Madison (Bill Pullman) pod drzwiami swojej rezydencji znajduje kasetę wideo, na której ktoś zarejestrował frontową ścianę willi. Z kolei nieznany głos przez domofon informuje go o śmierci nie znanego mu Dicka Laurenta (Robert Loggia). Na przyjęciu u niejakiego Andy'ego (Michael Massee) zaczepia Freda tajemniczy mężczyzna, który proponuje mu, aby zadzwonił do swego domu.

Fred Madison (Bill Pullman) i jego żona Renee (Patricia Arquette) zaczynają otrzymywać tajemnicze kasety video, na których ktoś najpierw sfilmował ich dom od zewnątrz, a potem od wewnątrz oraz podczas ich snu. Na przyjęciu u przyjaciela Renne Fred poznaje dziwnego osobnika, który twierdzi, że w tej chwili znajduje się w jego domu. Na dowód każe mu do siebie zadzwonić. Od tej pory w życie Freda wkraczają dziwne, nie dające się wytłumaczyć zjawiska i sytuacje, aż w końcu bohater zostaje aresztowany pod zarzutem zamordowania swojej żony...

Muzyk jazzowy podejrzewa swoją żonę (Patricia Arguette) o zdradę. Pewnego ranka dowiaduje się, że Dick Laurent (Robert Loggia) nie żyje. Nie ma pojęcia kim był ów mężczyzna. Pod drzwiami jego domu zaczynają pojawiać się kasety video, przedstawiające jego posiadlość, życie prywatne jego i jego żony, w końcu morderstwo jego żony, które popełnia on sam. Trafia do więzienia, skarży się na okropny ból głowy, w końcu w celi straznicy znajdują zupełnie innego mężczyznę - młodego chłopaka, kiedyś oskarżonego o kradzież samochodu.

Fred Madison (Bill Pullman) ma piękną żonę, duże mieszkanie i jest muzykiem jazzowym. Jednak coś go trapi, coś nie daje mu spokoju. Jego niepokój zostaje spotęgowany kiedy pod swoimi drzwiami zaczyna znajdować kasety video. Kolejne nagrania ukazują najpierw jego dom a później jego i jego żonę leżących w łóżku. W końcu pewnego dnia, widzi na jednej z kaset jak morduje swoją ukochaną. Okazuje się że ona rzeczywiście nie żyje a Fred ląduje w więzieniu. Jednak to dopiero początek, gdyż główny bohater nagle przemienia się w zupełnie inną osobę, przejmując jej wygląd, pracę a nawet wspomnienia.
Kolejne dzieło Davida Lyncha to niekonwencjonalny thriller z typowym dla tego reżysera klimatem, niesamowicie zagmatwaną fabułą i świetną ścieżką muzyczną. Tu obowiązuje logika snu i racjonalne myślenie nie zawsze doprowadzi do rozwiązania.

Pewnego dnia żona głównego bohatera, Freda (Bill Pullman) znajduje przed drzwiami mieszkania kasetę wideo na której nagrany jest widok ich domu. Sytuacja ta powtarza się, następnego dnia, tym razem na kasecie zarejestrowane jest wnętrze oraz para bohaterów we śnie. Wydarzenie to rozpoczyna serię innych dziwnych zjawisk, które w konsekwencji prowadzą Freda do morderstwa. "Zagubiona autostrada" utrzymana jest w mrocznym klimacie thrillera, który trzyma w napięciu i zaskakuje niekonwencjonalnymi rozwiązaniami. Obraz jest pełen niedomówień oraz zjawisk paranormalnych, niemożliwych do wyjaśnienia. Wydarzenia nie są prezentowane chronologicznie ani dosłownie, film odbiega więc znacznie od utartych, hollywoodzkich szlaków. Ciekawy sposób narracji, która prowadzona jest głównie za pomocą obrazu oraz przez zręczne manipulowanie dźwiękiem.