Dermot Mulroney uznawany jest za bardzo wszechstronnego aktora, co wieloktornie udowodnił wybierając kompletnie różne role filmowe. Aktorstem interesował się od dziecka. W szkole podstawowej występował w dziecinnym teatrze. W szkole średniej kontynuował przygodę z aktorstwem, występując m.in. w przedstawieniu "Are Teachers Human". W 1981 roku ukończył szkołę średnią George Washington High School, a następnie rozpoczął studia Northwestern University, które ukończył w 1985 roku.
Po ukończeniu szkoły występował w licznych filmach robionych na potrzeby telewizji, grając młodych mężczyzn, którzy wplątują się w romanse z nastoletnimi dziewczynami. Takie rola zagrał w "Sin of Innocence" (1986) i w "Młodych strzelbach" (1988).
Pomimo sukcesu jaki odniósł film "Młode strzelby" Mulroney nie zyskał popularności i rozgłosu. Grał dużo, ale filmy te przechodziły bez echa. Jedynym wyjątkiem był dramacie o AIDS "Długoletni przyjaciele" (1990), gdzie aktor zagrał młodego mężczyznę, który pada ofiarą groźniej choroby. Później występował w całej gamie różnych filmów, poczynając od komedii młodzieżowych ("Szansa dla karierowicza"), przez thillery ("Psychopata"), na westernach kończąc ("Wystrzałowe dziewczyny"). Niestety wszystkie te filmy to obrazy przeciętne, a wręcz słabe. W 1997 roku Mulroney wystąpił w filmie "Mój chłopak się żeni", który do dzisiaj pozostaje największą produkcją, w której brał udział. Zagrał w nim rolę tytułowego chłopaka Julii Roberts. Czarna komedia, w której również wystąpiła Cameron Diaz i Rupert Everett, odniosła spory sukces komercyjny.