Urodził się 22 lutego 1875 roku w Grand Rapids (Michigan, USA). Początkowo jego kariera wiązała się ze sceną teatralną, gdzie zadebiutował w roku 1906. W roku 1909 rozpoczął grę na srebrnym ekranie, gdzie stał się ulubionym wiodącym aktorem słynnego reżysera D. W. Griffitha. I tak zagrał w filmie "At the Altar", "Samotna willa" czy "Fools of Fate". Zainteresował się reżyserią w roku 1912, aby już od roku 1914 stać się ulubionym reżyserem Mary Pickford, z którą nakręcił 9 filmów. W niektórych z nich był też jej partnerem po drugiej stronie kamery. Chociaż jego kariera reżyserska wydawała się być tak obiecująca, podupadła w latach 20. Natomiast jako aktor pracował do lat 50. W latach 1906-1936 udzielał się zawodowo na Broadwayu.
Miał trzy żony, ale z każdą się rozwiódł. Z pierwszą, Gertrude Robinson, w roku 1923. W tym samym roku zawarł związek małżeński z Lilą Lee, która urodziła mu syna, James Kirkwood Jr. Został on znanym pisarzem i otrzymał nagrodę Tony oraz Pulitzera za "A Chorus Line". W roku 1931 Kirkwood senior ożenił się z Beatrice Powers, z którą miał jedno dziecko.
Zmarł w wieku 88 lat i został pochowany na cmentarzu Holy Cross Cementery w Culver City.