Dorastała w Atlantic City. Swą podróż po świecie show biznesu rozpoczęła od występów tanecznych na scenach nowojorskich teatrów. W filmie zadebiutowała w późnych latach 20. W 1931 roku zagrała m.in. w "Stronie tytułowej" (opartej na sztuce Bena Hechta i Charlesa MacArthura) czy "Wrogu publicznym nr 1", gdzie partnerował jej James Cagney. Do połowy lat 30. była bardzo aktywna zawodowo. Niestety w latach 40. nie otrzymywała już tak wielu propozycji. W owym czasie pojawiła się tylko w jednym obrazie, który odniósł sukces - "King of the Rocket Men" z 1949 roku. W latach 50. i 60. znów często grała w filmach, pojawiała się również w telewizji. Ostatni raz wystąpiła w 1970 w obrazie "Człowiek-arbuz". Mae Clarke zmarła na raka w wieku 81 lat. Była zamężna trzykrotnie. Zainspirowała Anitę Loos, autorkę powieści "Mężczyźni wolą blondynki" do stworzenia postaci o imieniu Lorelei Lee. Mae była również utalentowaną malarką. Jej ulubionym reżyserem był James Whale, a ulubionym własnym filmem był dramat "Most Waterloo".