Wrocław, 22 maja 1963 roku. Łucja Winter – doświadczona oficer wywiadu – wraca z niebezpiecznej misji w Indiach, której cel jest owiany głęboką tajemnicą. Gdy wydaje się, że wszystko zakończy się sukcesem, w mieście wybucha epidemia ospy prawdziwej. Wrocław staje się miastem zamkniętym, w którym rozpoczyna się walka ze śmiertelnie groźnym i niewidzialnym przeciwnikiem. "Czarna śmierć" to historia, w której thriller medyczny w przenika się z pełną tajemnic opowieścią szpiegowską. Z jednej strony grupa lekarzy pod wodzą młodej i ambitnej Weroniki Przybysz (Anna Karczmarczyk) toczy heroiczną walkę ze śmiertelną chorobą, z drugiej prowadzone jest – przez dziennikarza lokalnej gazety Igora Bielika (Tomasz Ziętek) – śledztwo, które ma na celu wyjaśnienie tajemnicy pojawienia się ospy prawdziwej we Wrocławiu i ustalenie, kto był pacjentem zero. To opowieść o poświęceniu, pokonywaniu trudności, o lekarzach, którzy ryzykując własne zdrowie i życie walczą o życie pacjentów. To także historia o narastającej potrzebie wolności i prawdy, która jest silniejsza niż strach przed komunistyczną opresją. W serialu nie zabraknie humoru i dowcipu – mimo lęku przed chorobą ludzie we Wrocławiu musieli żyć i normalnie funkcjonować. Okazało się bowiem, że gdy w odciętym od świata miastem zaczęli rządzić lekarze, szybko skończyły się kolejki, towarów przestało brakować, a PRL-owska szarzyzna zaczęła nabierać powoli kolorów. Paradoksalnie, zamknięcie miasta przyniosło jego mieszkańcom powiew wolności i normalności, którego wcześniej tak bardzo brakowało. "Czarna śmierć" to historia inspirowana prawdziwymi wydarzeniami, które rozegrały się we Wrocławiu latem 1963 roku. Główna bohaterka serialu – Weronika Przybysz –wzorowana jest na doktor Alicji Surowiec, która za swoją postawę w trakcie epidemii ospy otrzymała tytuł Polki Roku 1963. Kierowała ona utworzonym specjalnie na potrzeby leczenia osób chorych na ospę szpitalem w miejscowości Szczodre k. Wrocławia i urządzonym tam izolatorium, mając – prócz siebie – do dyspozycji jedynie dwóch lekarzy. Mimo braku właściwych narzędzi, lekarstw, braku osób, opiekowała się śmiertelnie chorymi do ostatniego dnia epidemii. 

Tajemnicza kobieta opowiada o wzlocie i upadku Nikodema "Nikosia" Skotarczaka, jednego z największych gangsterów w historii Polski.

Henryk Mikos, emerytowany policyjny archiwista, postanawia rozwiązywać umorzone przed laty sprawy. Pomaga mu dwoje młodych policjantów, Zuza Wasiluk i Tomek Stachura.

Siostra Kuby zapada na ciężką chorobę. Chłopak, aby zdobyć pieniądze na jej leczenie, postanawia wziąć udział w nielegalnych wyścigach samochodowych.

Po śmierci Soczka policjanci z warszawskiej komendy rozpoczynają śledztwo. Na wezwanie komendanta do stolicy przybywają Nielat zwany Quantico, Metyl oraz Despero, którzy mają za zadanie powstrzymać gangi walczące między sobą o miasto.

Życie w Leśniczówce to tylko pozorna odskocznia od wielkomiejskiego zgiełku. Zagubiona wśród lasów miejscowość ma swoje tajemnice.

Mieszkający z wrażliwą córką fotograf decyduje się ukrywać przed nazistami młodą Żydówkę.

Warszawscy policjanci wydziału zabójstw zmagają się z problemami codziennego życia i stołeczną przestępczością.

Julie na stałe mieszka w Kanadzie. Urodziła się jednak w Polsce. Jej życie układa się bardzo dobrze. Ma kochanego męża i cudowne dziecko. Całą jej radość z życia zakłóciła wiadomość o ciężkiej chorobie syna. W wieku 10 lat u Nicka wykryto nowotwór. Lekarze nie potrafią pomóc chłopcu. Zaczyna się walka o życie. Tymczasem Julia dowiaduję się o pewnym rosyjskim uzdrowicielu. Aleksiej słynie ze swych zdolności. Zdesperowana matka, mimo sprzeciwów męża, postanawia wyjechać z synem do Polski. Niespodziewanie, już po pierwszej kuracji chłopiec czuje się lepiej. Aleksiej natomiast zakochuje się w Julie.

Graczykowie to przeciętna polska rodzina. Głowa rodziny, Wiesław jest sleepingowym w PKP. Jego żona, Jadwiga zajmuje się domem. Mają trójkę dzieci. Bez przerwy nawiedza ich sąsiad Buła lub mama Jagwigi.

Niccolo Machiavelli jest uwięziony za głoszenie wywrotowych poglądów. W swojej wyobraźni wciąż wraca do sporu z intelektualnym przeciwnikiem - Savonarolą.