Rosie O'Donnell urodziła się 21 marca 1962 roku w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA). Kiedy miała 10 lat zmarła jej matka. Dziewczyna szybko rzuciła szkołę, aby zająć się aktorstwem. Na wielkim ekranie zadebiutowała w komedii "Ich własna liga" Penny Marshall. Rola ta przyniosła jej nominację do nagrody MTV. Wkrótce propozycje zaczęły przychodzić ze wszystkich stron. W latach 1993-1994 Rosie wystąpiła w "Bezsenności w Seattle", "Nowej zasadzce", "Flintstonach" czy "Ucieczce do Edenu". Później grywała w kameralnych produkcjach (m.in. "Piękne dziewczyny"). Kolejny przebój z jej udziałem to komediodramat M. Nighta Shyamalana "Dziadek i ja". W 2000 roku przerwała karierę aktorską, aby skupić się na swoim własnym show telewizyjnym "The Rosie O'Donnell Show", emitowanym do 2002. Aktorka zaczęła grywać w serialach, takich jak "Bez skazy" czy "Potyczki Amy". W 2005 powróciła rolą w filmie "Podróże z moją siostrą". Od tej pory pojawia się na ekranie raz na kilka lat, w takich produkcjach jak "The Fosters", "Pitch Perfect 2", "SMILF" czy "To wiem na pewno".