Już jako student ekonomii uczy się aktorstwa na zajęciach w Lycee Pasteur de Neuilly razem z grupą kolegów (a są wśród nich Michel Blanc, Gérard Jugnot i Christian Clavier). Ta przyjaźń skłania ich do utworzenia własnej trupy teatralnej Le Splendid. Lhermitte staje się znany szerszej widowni dopiero gdy jedna ze sztuk Splendidu zostaje przeniesiona na ekran. W 1980 zostaje pierwszym laureatem nagrody Jean'a Gabin'a za rolę w filmie "Clara et les chics types". Cztery lata później gra w telewizyjnym filmie Claude'a Zidi "Skorumpowani" (Cezar za najlepszą reżyserię i najlepszy film). Thierry Lhermitte pracuje również jako reżyser i scenarzysta. W 1994 jest współproducentem filmu "Indianin w mieście", który doczekał się remak'u amerykańskiego.
Poza aktorstwem Lhermitte interesuje sie również internetem. Napisał książkę zatytuowaną "Łatwy internet z Thierrym Lhermitte.