W "Destroy All Humans! 2", kontynuacji doskonale przyjętego hitu, niezwykła akcja w klimatach Sci-Fi wkracza w swingujące lata sześćdziesiąte, z szeregiem nowych elementów, dającą dużą swobodę rozgrywką i zabawą multiplayer w trybie kooperacji. Crypto powraca, by zmierzyć się ze światem wolnej miłości, Zimnej Wojny i innych charakterystycznych elementów tego okresu, szerząc destrukcję na całym globie dzięki poszerzonemu arsenałowi broni nie z tego świata i usprawnionym mocom umysłu. Na drodze stanie mu szereg przeciwników, od tajnych agentów i gigantycznych stworów, po sowieckie siły specjalne i wojowników ninja.