Akcja gry "Siren: Blood Curse" toczy się w nadmorskiej wiosce Hanyuda, do której przybywa amerykańska ekipa filmowa, chcąca nakręcić materiał na temat syren, rzekomo zamieszkujących okolice. Jednakże większość osób przemienia się w shibito, a ocalałe jednostki muszą walczyć o przetrwanie. 

Rozgrywa skupia się głównie na skradaniu i ukrywaniu przed żywymi trupami. Pomocny okaże się system, dzięki któremu możemy przeniknąć do umysłu wroga i zobaczyć świat jego oczami.