W grze wcielamy się w postać Nathana Drake'a, potomka jednego z największych żeglarzy i podróżników - Sir Francisa Drake'a. Idąc w ślady swojego przodka, główny bohater swoje życie poświęca przygodzie, poszukiwaniu skarbów i rozwiązywaniu zagadek. W grze śledzimy wyprawę, podczas której w znalezionej w morzu trumnie Sir Francisa, Nathan znajduje dziwny pamiętnik, zamiast pozostałości ciała. Wskazówki, które tam odkrył zaprowadzą go wraz z przyjaciółmi na tajemniczą wyspę, gdzie odnajdą odpowiedzi na dręczące ich pytania.