Początkowo film miał nosić tytuł: "Resident Evil: Afterlife", a jego reżyserem miał być Paul W.S. Anderson.
Grająca w poprzedniej części "Resident Evil" Sienna Guillory miała powtórzyć rolę Jill Valentine także i w "Zagładzie". Ponieważ jednak aktorka była zajęta pracą na planie "Eragona", jej postać wykreślono ze scenariusza.
W początkowej scenie widzimy Alice nagą pod prysznicem bez żadnego makijażu. Jednak po założeniu czerwonej sukienki na jej ustach pojawia się czerwona szminka. Następnie w późniejszym ujęciu szminka z jej ust znika.
Kiedy Alice idzie przez wydmę tuż przed atakiem wron, w jej okularach można dostrzec odbicie kamerzysty.
W scenie, w której po raz pierwszy pokazane są ciała klonów Projektu Alice, wyraźnie można spostrzec, że w rzeczywistości to manekiny. Niektóre z ciał nie posiadają żadnych podobieństw z twarzą prawdziwej Alice.
W ciągu 5 lat od ewakuacji Las Vegas pokryła pustynia. Mimo to rosną tam palmy.
Podczas scen, w których pojawia się Tokio, widzimy kilka japońskich symboli, które są całkowicie niezwiązane z tematem i których nie powinno tam być.
W drugiej części "Resident Evil 2: Apokalipsa" Alice miała zdolność wyczuwania zainfekowanych ludzi m.in. Angie, Carlosa czy partnera Jill. Jednakże w tej części nie zauważyła, że L.J. został zarażony wirusem, mimo iż przebywała z nim na tyle długo, aby to zauważyć.
Mężczyzna zabity przez zarażone ptaki, w późniejszej scenie mija Claire i jej grupę, gdy rozmawiają o podróży na Alaskę.
Kiedy Carlos czołga się pod ciężarówką, zamek jego pistoletu jest wysunięty do przodu, jednak gdy próbuje oddać strzał i słychać kliknięcie, zamek zostaje ponownie zablokowany, co oznacza, że magazynek jest pusty.
Słup, w który uderza autobus podczas ataku ptaków, pęka i upada na ziemie, jednak w kolejnym ujęciu jest już niemal nienaruszony.
Kiedy Alice strzela Steviemu w głowę, na ciężarówce pojawiają się plamy krwi. Jednak po sprawdzeniu pomp samochodu ślady krwi na ciężarówce znikają.
Laserowy mechanizm obronny odcina część prawego buta Alice. Jednak chwilę później, podczas próby ucieczki, obuwie wydaje się nienaruszone.
Kiedy zombie wychodzą z dużego pojemnika, wyraźnie widać, że jest ich zbyt wiele, aby wszystkie zmieściły się w kontenerze.
Mimo że doktor Isaacs zabija klony od tygodni, na żadnym z ciał nie widać oznak rozkładu w pustynnym upale.
L.J w rozmowie nawiązuje do filmu "Tajemnica Brokeback Mountain" wydanego w 2005 roku, jednak apokalipsa rozpoczęła się około roku 2002, wkrótce po wybuchu epidemii w Raccoon City.
Zdjęcia do filmu nakręcono w Meksyku, Mexicali i San Felipe oraz w studiu Churubusco Studios (Meksyk).
Zdjęcie z produkcji, na którym Alice trzyma dwa noże Kukri, jest wizualnie nawiązane do plakatu, z poprzedniej części filmu, "Resident Evil: Apokalipsa".
Nowy kostium Alice zaprojektowała marka odzieżowa Milli Jovovich - Jovovich-Hawk.
Zwiastun "Resident Evil: Zagłada" otwiera piosenka "I Know It's You" zespołu The Crystal Method, w której główna aktorka Milla Jovovich użyczyła głosu.
Trailer do filmu "Resident Evil: Extinction" jest nawiązany do teaser'a poprzedniej części filmu, różniąc się tylko tym że teaser " RE: Apokalipsa" promuje produkty do twarzy, a "RE: Extinction" życie w Las Vegas.
Jest to pierwsza trylogia filmów oparta na grze wideo.
Plakaty promujące "Resident Evil: Zagłada" były dostarczone do niektórych kin pod fałszywym tytułem "Raccoon City", który jest nazwą miasta, gdzie rozgrywała się akcja w kilku grach z tej serii.
Okres zdjęciowy trwał od 17 maja do 22 sierpnia 2006 roku.