Jej ojciec umarł, kiedy miała 5 lat. Po jego śmierci rodzina wyprowadziła się do San Francisco. Tam również spotkała ich tragedia, bo ojczym zginął w trzęsieniu ziemi. Wówczas znów przeprowadzili się, tym razem do Los Angeles. Tam pewnego dnia ciotka zabrała Mary do studia filmowego, w którym pracowała. Dostrzeżono urodę dziewczyny i po krótkim czasie dostała pierwszą rolę w "Man's Genesis". W 1913 roku pojawiła się kolejna młoda gwiazda w osobie Mary Pickford, która stała się główną konkurentką Marsh w drodze na filmowy szczyt. Role, w które wcielała się aktorka były głównie dramatyczne lub tragiczne. Pojawiła się m.in. w "Narodzinach narodu" czy "Nietolerancji". Po roli w tym drugim Samuel Goldwyn podpisał z nią kontrakt na 2500 dolarów na tydzień. Goldwyn i jego filmy przyniosły jej ogromną popularność. W latach 20. Mae grała zarówno w Hollywood jak i w Wielkiej Brytanii. Nie przyjmowała zbyt wielu ról, bo była już zabezpieczona finansowo. Było tak do czasu krachu na Wall Street w 1929 roku. Kiedy jej sytuacja finansowa poprawiła się, nie grała już tak często. Była ulubioną aktorką Johna Forda i wystąpiła w kilku jego filmach: "Gronach gniewu", "Zielonej dolinie", "Mieście bezprawia" i "Spokojnym człowieku". Jej mężem był Louis Lee Arms, z którym miała dwie córki i syna. Mae Marsh zmarła na atak serca w wieku 73 lat.