Natalie Mendoza urodziła się 12 sierpnia 1978 roku w Hongkongu. Jest córką Filipińczyka i Australijki. Wychowywała się w Sydney, gdzie uczęszczała do Presentation Star of the Sea Secondary College. Przed ukończeniem 11 lat występowała w musicalu "Koty" wraz z siostrą. W 1998 roku Mendoza stworzyła zespół razem ze swoją siostrą Rebeccą. Osiągnął on spory sukces, wydając dwa single, które uplasowały się na liście Top 30 w Australii. Natalie interesowała się także aktorstwem, występowała w rozmaitych programach telewizyjnych. W 2001 roku była kandydatką do roli Satine w "Moulin Rouge!", ale zdecydowano, że zagra ją Nicole Kidman. Natalie natomiast wcieliła się w Chińską Lalkę. Pięć lat później do kin wszedł horror "Zejście", w którym Natalie zagrała jedną z głównych ról. Film okazał się kasowym hitem. Mendoza wystąpiła również w kontynuacji tego horroru. Rok po premierze "Zejścia" Natalie postanowiła się ustatkować i wyszła za Eliota Kennedy'ego, z którym rozwiodła się w 2010 roku.