Otto Wernicke był synem dyrektora browaru. Po praktyce księgarskiej brał lekcje aktorstwa i w latach 1910 - 1914 grywał w Erfurcie i Eisenach. Po udziale w I Wojnie Światowej pracował w teatrze miejskim w Bonn. W latach 1921 - 1937 grał w Monachium, 1934 - 1941 w Deutschen Theater, 1941 - 1944 w teatrze im. Gustafa Gründgensa w Berlinie. W 1945 roku wstąpił do Bawarskiego Teatru w Monachium. Mimo, że odnosił sukcesy w rolach tragicznych był uznawany za zabawnego aktora.
Najbardziej rozpoznawalny jest z roli komisarza Lohmanna w "M" (1931) oraz "Testamencie doktora Mabuse" (1933) w reżyserii Fritza Langa.
Ponieważ ożenił się z Żydówką mógł pracować tylko ze specjalnym pozwoleniem Ministerstwa Kultury III Rzeszy. W roku 1939 otrzymał jednakże pełne członkostwo w Teatrze Rzeszy. Pod koniec II Wojny Światowej, w sierpniu 1944 roku został zapisany przez Josefa Goebbelsa na Gottbegnadeten-Liste, czyli na listę aktorów, których potrzebuje do filmów propagandowych. Oznaczało to zwolnienie Wernicke z wszelakich działań wojennych.
Po wojnie kontynuował pracę jako aktor w teatrze i filmie. Tylko raz w 1950 roku wyreżyserował film pod tytułem "Wer fuhr den grauen Ford?", w którym zagrał komisarza śledczego.
W kwietniu 1951 roku uległ ciężkiemu wypadkowi. W wyniku paraliżu i utraty mowy nie mógł w pełni wykonywać swojego zawodu. Dopiero w 1955 roku wrócił w małych rolach filmowych, a także w słuchowiskach. Pracował również jako gościnny wykładowca w szkole teatralnej Falkenberg-Otto-Schule w Monachium.
Został pochowany na Cmentarzu Północnym w Monachium. Jego grób został później zlikwidowany.