Po pokonaniu Bowsera i uratowaniu Brooklynu Mario staje przed nowym zagrożeniem: złowrogim sojuszem Wario i Bowsera Jr. Teraz, wraz z przyjaciółmi i Yoshim u boku, musi powstrzymać ich plany podboju świata.
Johnny Cage dołącza do legendarnych wojowników Ziemi, by w śmiertelnym turnieju stanąć przeciwko Shao Kahnowi - tyranowi z innego wymiaru, który pragnie unicestwić ich świat.