W 1292 roku Marco Polo wyruszył z Chin flotą składającą się z 14 statków i przewożącą na pokładach ponad 600 pasażerów. Po osiemnastu miesiącach pozostał zaledwie jeden statek i osiemnastu pasażerów. Marco Polo nigdy nie wyjawił, co stało się z pozostałą częścią floty.

Wyruszając na wyprawę mającą na celu odnalezienie zaginionej floty, poszukiwacz przygód, Nathan Drake, wkrótce zdaje sobie sprawę, że Marco Polo skrywał znacznie większy sekret - wyruszył bowiem na tajemniczą wyprawę w poszukiwaniu mitycznego królestwa Shambhala, aby odzyskać legendarny Kamień Cintamani - znany z buddyjskiej mitologii klejnot spełniający marzenia.

Drake obiera nowy kurs, podążając szlakiem Marco Polo przez egzotyczne krainy. Ta misja wiąże się również ze stawieniem czoła nowemu, groźnemu przeciwnikowi - bezwzględnemu przywódcy grupy paramilitarnej, Zoranowi Lazareviciowi, którego prywatna armia i nieugięta ambicja popychają do przejęcia kamienia we własne ręce.