Urodził się w Melbourne w 1969 roku. Jest synem Carole Ann (z domu Ferguson) i Fredericka Arthura Oscara Mendelsohnów. Jego ojciec jest czołowym pracownikiem naukowym w dziedzinie medycyny, przewodniczącym Instytutu Howarda Floreya w Melbourne. Ben i jego dwaj bracia, Tom i David, przez długi okres czasu mieszkali w Europie i USA, wracając do Australii na czas szkoły. Uczęszczał do szkoły podstawowej w Heidelberg, a następnie do liceum w Banyule.


W 1983, jeszcze w czasach licealnych, zagrał oddanego w niewolę Inka w sztuce "Królewskie polowanie na słońce", wystawianej w Heidelberg Theatre Company. Po kilku pierwszych rolach telewizyjnych, m.in. w serialach "Hendersonowie" i "Sąsiedzi", przyciągnął uwagę swoją grą w filmie "The Year My Voice Broke", za którą w 1987 roku otrzymał nagrodę Australijskiego Instytutu Filmowego za najlepszą rolę drugoplanową. Odtąd coraz częściej zaczął pojawiać się w australijskich produkcjach, takich jak "Spotswood" u boku Anthony'ego Hopkinsa, "Australia" Baza Luhrmanna czy "Piękna Kate". Pojawił się też w kilku amerykańskich produkcjach, takich jak "Granice wytrzymałości" czy "Podróż do Nowej Ziemi" Terrence'a Malicka. Większą część lat 90-tych i pierwszej dekady XXI wieku spędził jednak na planach mniej ważnych filmów i seriali telewizyjnych.


Przełomową rolą w jego karierze był występ w "Królestwie zwierząt", za którą dostał swoją drugą statuetkę AFI, tym razem za najlepszą rolę pierwszoplanową. Ponadto australijski magazyn GQ uznał go wtedy za najlepszego aktora roku 2010. Jego rola w "Królestwie zwierząt" okazała się być także przepustką do Hollywood. Mendelsohna mogliśmy oglądać w tak znanych filmach, jak "Mroczny Rycerz powstaje", "Zabić, jak to łatwo powiedzieć" czy "Drugie oblicze".