W wieku 4 lat była już tancerką i występowała z trupą Gertrude Hoffman oraz na Broadwayu z Chauncey'em Olcottem. Debiutowała w krótkometrażówce z 1909 roku -  "A Man With Three Wives", zrealizowanej dla nowo powstałej wytwórni Edison Studio. Mając 15 lat Blanche zrobiła wrażenie na widzach w "The Lonedale Operator" D.W. Griffitha, jako telegrafistka, odpierająca ataki bandytów próbujących napaść na pociąg przez 15 minut czasu ekranowego. Film ten był kamieniem milowym w karierze twórcy, a Sweet stała się najważniejszą gwiazdą reżysera - mogła się czuć zagrożona jedynie przez Mary Pickford. Popularność aktorki ugruntowały takie filmy jak "The Massacre" oraz "Judyta z Betulii" (był to jej ostatni obraz we współpracy z wytwórnią Biograph). Famous Players-Lasky (studio później znane jako Paramount) przyciągnęło ją do siebie, obiecując znacznie większe zarobki. Zagrała w "Warrenach z Wirginii" i "The Captive", ale nie potrafiła dogadać się z reżyserem. Wkrótce jej kariera zaczęła chylić się ku upadkowi. Po zagraniu w ponad 150 filmach wystąpiła jeszcze w 3 produkcjach dźwiękowych, aż w 1930 roku zdecydowała się zrezygnować z aktorstwa. Blanche Sweet zmarła 6 września 1986 roku na skutek wylewu.