Melissa McBride urodziła się 23 maja 1965 roku w Lexington, w Kentucky (USA). Od 2000 do 2010 roku zajmowała się pracą przy pre-produkcji filmów.

Swoją przygodę z aktorstwem rozpoczęła na początku 1993 roku, gdy pojawiła się gościnnie w serialu dramatycznym stacji ABC -  "Matlock", a w późniejszych latach pojawiała się głównie w produkcjach telewizyjnych takich jak: "Her Deadly Rival", "Bliskie zagrożenie", czy "Wszędzie, tylko nie w domu".

Jej pierwsza poważną rolą była postać Mary Pat Bradley w mini-serialu stacji CBS - "Na śmierć i życie". Na swoim koncie ma także występy gościnne w serialach: "Amerykański horror", "Portret zabójcy", "Gorączka Nocy" oraz "Jezioro marzeń". W 2007 roku reżyser Frank Darabont dołączył Melisse do obsady horroru science fiction opartego na podstawie powieści autorstwa Stephena Kinga zatytułowanej "Mgła".

W 2010 roku otrzymała propozycję zagrania roli Carol Peletier w ekranizacji kultowego komiksu Roberta Kirkmana zatytułowanego "The Walking Dead".