W 1998 roku został wybrany w drafcie przez drużynę Indianapolis Colts.
Syn Archiego Manninga, byłego zawodnika NFL.
Dwukrotnie zdobył Super Bowl (mistrzostwo ligi NFL):
- W 2007 roku z drużyną Indianapolis Colts, pokonując Chicago Bears 29 - 17, jednocześnie zdobywając tytuł MVP (najwartościowszego zawodnika finału).
- W 2016 roku z drużyną Denver Broncos, pokonując Carolina Panthers 24 - 10.