Salvatore Mineo Jr. urodził się w rodzinie Josephine i Sala Sr. (zajmowali się produkowaniem kaset wideo), którzy wyemigrowali z Sycili do USA. Sal miał troje rodzeństwa - braci Michaela i Victora oraz siostrę Sarinę. Jego matka zapisała go do szkoły tańca i aktorstwa. Wkrótce zaczął pokazywać się w miejscowej telewizji. Zanim skończył dziesiąty rok życia miał za sobą wiele propozycji filmowych - był młody i naturalny.
Wkrótce wystąpił w sztuce teatralnej "The Rose Tatoo" u boku Maureen Stapleton i Eli Wallacha. Zagrał także młodego księcia w "The King and I" gdzie wystąpili z nim Gertrude Lawrence i Yul Brynner. W wieku szesnastu lat zagrał chłopca w "Six Bridges to Cross" z Tony Curtisem. W tym samym roku wystąpił także u boku Jamesa Deana i Natalie Wood w filmie "Buntownik bez powodu". Za rolę Platona był nominowany do Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego, a potem ponownie za rolę Dova Landau w filmie "Exodus", za którą otrzymał jedyny w swej karierze Złoty Glob. Jednak Sal pragnął rozwijać się jako aktor. Wrócił do teatru i uświetnił przedstawienie "Fortune And Men's Eyes". Sztuka ta, w dużej mierze dzięki niemu, odniosła ogromny sukces w Nowym Jorku i Los Angeles. W latach 60. i 70. Mineo kontynuował pracę w filmie i telewizji. Wcielił się m.in. w postać doktora Milo w "Ucieczce z Planety Małp". Wystąpił także w "Sonic Boom". W 1975 roku powrócił na scenę do San Francisco i odniósł duży sukces grając w przedstawieniu "P.S. Your Cat Is Dead". W 1976 roku przygotowywał się do zagrania  w sztuce u boku Keira Dullea, jednak nigdy w niej nie wystąpił. Kiedy 12 lutego 1976 roku wracał do domu z próby, został zaatakowany przez nieznajomego mężczyznę, który zadał mu nożem śmiertelny cios. Jak się potem okazało zabójcą Sala Mineo był Lionel Ray Williams, który w 1979 roku został skazany za zabójstwo.