Założył firmę produkcyjną 40 Acres and a Mule Filmworks. Jej nazwa pochodzi od obietnicy, jaką otrzymali niewolnicy uwolnieni po Wojnie Secesyjnej.

Wyreżyserował następujące teledyski:
- 1983 r. - "White Lines (Don't Don't Do It)" - Grandmaster Flash & Melle Mel;
- 1986 r. - "Tutu" (pierwsza wersja) - Miles Davis, "Royal Gardens" - Branford Marsalis;
- 1987 r. - "No One in the World" - Anita Baker;
- 1988 r. - "Da Butt" - E.U., "Be One" - Phyliss Hyman, "Be Along Tonight" - The Rays, "Reachin' Out" - Steel Pulse, "I Can Only Be Me" - Keith John;
- 1989 r. - "Fight the Power" - Public Enemy, "Buck Wild" - E.U., "Feel So Good" - Perri Sisters;
- 1990 r. - "Harlem Blues" - Cynda Williams, "Born to Fight" - Tracy Chapman, "Jazz Thing" - Gangstarr;
- 1991 r. - "Sunless Saturday" - Fishbone, "Understanding" - State of Art, "Do Your Dance" - Home Boy Project, "Gotta Have You" i "Jungle Fever" - Stevie Wonder;
- 1992 r. - "Laughing at the Years" i "Beating Heart" - State of Art, "Money Don't Matter 2 Night" - Prince & New Power Generation, "Revolution" - Arrested Development, "Make Sure You're Sure" - Stevie Wonder;
- 1993 r. - "Hip Hop Hooray" - Naughty By Nature, "Cose della vita" - Eros Ramazzotti, "Loungin'" - Guru & Donald Byrd, "Talk of the Town" - Bruce Hornsby;
- 1994 r. - "Breakfast at Denny's" - Branford Marsalis & Buckshot LeFonque, "Various" - Terrence Blanchard, "Crooklyn Dodgers" - Crooklyn Dodgers, "People Make the World Go Around" - Marc Dorsey, "Oh My Precious" - MCAT;
- 1995 r. - "Swing Street" - Bruce Hornsby, "Return of the Crooklyn Dodgers" - Crooklyn Dodgers, "Love Me Still" - Chaka Khan & Bruce Hornsby;
- 1996 r. - "They Don't Care About Us" (dwie wersje) - Michael Jackson;
- 1998 r. - "He Got Game" - Public Enemy;
- 2009 r. - "This Is It" - Michael Jackson;
- 2014 r. - "Headlights" - Eminem.

Nie przyjął propozycji reżyserii filmu "Zakładnik". Ostatecznie reżyserem został Michael Mann.

Miał być reżyserem filmu "Rent", jednak ostatecznie zmienił zdanie w przed-produkcji. Jego miejsce zajął Chris Columbus.

W 2004 roku był członkiem jury na 61. Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Wenecji (Włochy). W 2021 r. był przewodniczącym jury 74. Międzynarodowego Festiwalu Filmowego w Cannes (Francja).

Wystąpił w następujących reklamach:
- 1989 r. - firma sportowa Nike;
- 1998 r. - kampania społeczna propagująca picie mleka pt. "Got Milk?";
- 2006 r. - Telecom Italia;
- 2007 r. - kampania reklamowa firmy Orange pt. "The future's bright, the future's Orange";
- 2016 r. - bank Capital One (wraz z Charlesem Barkley'em i Samuelem L. Jacksonem);
- 2020 r. - kampania reklamowa marki Montblanc pt. "What Moves You, Makes You" (wraz z Taronem Egertonem i Kun Chenem).

Jego ojcem jest aktor i muzyk Bill Lee.

Jego rodzeństwo to: aktorka i scenarzystka Joie Lee, fotograf David Lee oraz filmowiec Cinqué Lee.

Jego babcią jest Zimmie Shelton.

W 1982 roku ukończył University Tisch School of the Arts w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA).

Miał wyreżyserować biografię muzyka Jamesa Browna. Ostatecznie w 2014 roku powstał film "Get on Up", który zrealizował Tate Taylor.

W 2004 roku został zatrudniony na stanowisko reżysera filmu "Królowie ulicy". Lee opuścił jednak projekt na rzecz realizacji "Planu doskonałego". Ostatecznie zaangażowany został David Ayer.

Był jednym z kandydatów na reżysera biograficznego filmu "Ali", jednak ostatecznie za kamerą stanął Michael Mann.

W 2011 roku otrzymał doktorat honoris causa American Film Institute w Los Angeles (Kalifornia, USA).