Eddie (Ben Stiller) nie ma szczęścia w miłości, wciąż szuka wybranki swojego serca, ale zawsze bez powodzenia. Pewnego dnia poznaje kobietę, która wydaje mu się jego wymarzoną drugą połówką. Nie zastanawiając się oświadcza się jej, a w końcu bierze z nią ślub. Kiedy wyjeżdżają na miesiąc miodowy na jaw wychodzą różnice między nimi, oraz prawdziwa natura żony bohatera - okazuje się być zaborczą i pełną wad "babą". Tymczasem Eddie poznaje Mirandę, która jest spełnieniem jego marzeń. Nie boi się już pochopnie podejmowanych decyzji. Tylko jak wyjaśnić swojej żonie, że znalazło się idealną dla siebie drugą połówkę...?

Ben Stiller powraca! Tym razem przezabawny aktor wciela się w postać Eddiego, 40-letniego kawalera, który po latach podbojów decyduje się wreszcie powiedzieć sakramentalne "tak". Po przeuroczym ślubie nowożeniec wraz ze swoją wybranką, piękną Lilą (Malin Akerman), jedzie na miesiąc miodowy do Meksyku. Już trzeciego dnia orientuje się, że kobieta jego marzeń jest w rzeczywistości urzeczywistnieniem największych koszmarów... Zdesperowany wizją fatalnej przyszłości, Eddie postanawia zakończyć związek, nie zdając sobie sprawy z konsekwencji...

"Dziewczyna moich koszmarów" to komedia romantyczna rozpoczynająca się w momencie, w którym inne komedie romantyczne się kończą - to opowieść o udawaniu, pochopnych decyzjach podejmowanych pod presją środowiska oraz ich konsekwencjach. Mimo presji najbliższych, 40- letni Eddie Cantrow (Ben Stiller) wciąż się nie ożenił. Na ślubie swojej byłej wieloletniej dziewczyny zauważa, że jest tu jedynym pełnoletnim singlem. Zaczyna się zastanawiać czy nie za bardzo wybrzydza, jeśli chodzi o kobiety, z którymi się spotyka. Idąc za radą ojca (Jerry Stiller), postanawia spoważnieć i ustatkować się. Pewnego dnia spotyka Lilę (Malin Akerman), sympatyczną blondynkę, która właśnie została napadnięta i okradziona (jak się później okaże przez swojego byłego chłopaka). Lila zajmuje się ratowaniem fauny morskiej, tyle wie o niej Eddie, gdy zaledwie po sześciu tygodniach prosi ją o rękę. Dziewczyna przyjmuje oświadczyny. Jednak już podczas podróży poślubnej do Meksyku , kiedy nowożeńcy mają okazję się w końcu lepiej poznać, Eddie zaczyna zdawać sobie sprawę, jak wielki popełnił błąd. Jego świeżo upieczona małżonka to istny koszmar! Jest nieznośna i krzykliwa a do tego ma dość dziwne upodobania seksualne. Na dodatek w miasteczku Eddie poznaje czarującą Mirandę (Michelle Monaghan), która przyjechała tu z wujostwem uczcić ich rocznicę ślubu. Im więcej spędzają ze sobą czasu tym bardziej Eddie zaczyna uświadamiać sobie że kocha Mirandę...

Eddie Cantrow (Ben Stiller) wiedzie spokojne życie, prowadzi sklep w San Francisco, ale ma pewien problem. Ma już czterdzieści lat, a nie ma jeszcze żony, a samotność bardzo mu doskwiera. W końcu poznaje Lilę (Malin Akerman) i zakochuje się w niej. W szybkim czasie biorą ślub i wyjeżdżają na miesiąc miodowy do Meksyku. Tam Eddie powoli odkrywa, że jego nowa żona jest koszmarna i uciążliwa. Poznaje też Mirandę (Michelle Monaghan), dziewczynę, dla której zapomina o Lili...