Jest rok 1969. Dwa najpotężniejsze mocarstwa świata - Stany Zjednoczone Ameryki Północnej i Związek Radziecki - rywalizują w wyścigu o podbój kosmosu. Emerytowany poszukiwacz przygód Indiana Jones (Harrison Ford) jest zaniepokojony obrotem spraw, gdy dowiaduje się, że rząd USA werbuje byłych nazistów do pomocy w przedsięwzięciu. Niedługo po tym Jones wraz ze swoją chrześnicą Heleną (Phoebe Waller-Bridge) stawia czoła Vollerowi (Mads Mikkelsen) i jego nazistowskiej organizacji. Grupa ta pragnie zdobyć legendarny artefakt, za pomocą którego chce podporządkować sobie świat według wyznawanych wartości.

II wojna światowa. Złapany przez nazistów za szpiegostwo Indiana Jones (Harrison Ford) wymyka się przebrany za jednego z nich i rusza za pędzącym do Berlina pociągiem, chcąc odzyskać starożytną Włócznię Longinusa. Znajdując ją, odkrywa, że to falsyfikat, a pociąg nie tylko pełen jest starożytnych artefaktów wartych fortunę, ale też przetrzymywany jest tu jego przyjaciel Basil (Toby Jones). Ten informuje go, że niemiecki astrofizyk Jurgen (Mads Mikkelsen) wszedł w posiadanie połowy niebywale cennej tarczy Archimedesa, dzięki ktorej można podróżować w czasie. Indiana próbuje ją przechwycić, lecz gdy mu się to udaje - gubi ją w trakcie ucieczki... 
Rok 1969. Tuż przed odejściem z uniwersytetu na emeryturę wykładowcę Jonesa niespodziewanie odwiedza chrześnica, córka Basila, Helena (Phoebe Waller-Bridge), twierdząc, że zna współrzędne zgubionej lata temu tarczy. Kobieta nie wie jednak, że jest śledzona przez zbiry Jurgena, który ukrywa się pod zmienionym nazwiskiem i pracuje nad amerykańskim programem kosmicznym..