Barry Nelson był aktorem znanym przede wszystkim z produkcji telewizyjnych. Po podpisaniu w 1941 roku kontraktu z MGM niemal od razu zaczął pojawiać się na ekranach telewizorów. 2 lata później zadebiutował na Broadwayu. To on (a nie powszechnie Sean Connery) był pierwszym odtwórcą roli bohatera książek Iana Fleminga, Jamesa Bonda. Stało się to dzięki nakręconej w 1954 roku dla telewizyjnego programu "Climax !" ekranizacji pierwszej powieści o losach słynnego agenta zatytułowanej "Casino Royale". Na ekranie partnerowali Nelsonowi piękna Linda Christian jako Rene Mathis i Peter Lorre jako Le Chiffre. Odcinek telewizyjnego show został wyemitowany w telewizji niemal 10 lat przed premierą pierwszego oficjalnego filmu o agencie 007. Po latach Nelson przyznał, że wcielając się w tę postać, nigdy wcześniej o niej nie słyszał. 

Aktor ma w swojej filmografii wiele gościnnych występów w popularnych serialach takich jak "Magnum" czy "Doktor Kildare". Udało mu się również pojawić w 2 kryminałach z cyklu "Spotkanie z Alfredem Hitchcockiem". Głośniejsze kinowe produkcje z udziałem Barry'ego Nelsona to oscarowy film katastroficzny "Port lotniczy" i kultowy horror "Lśnienie". Występ u boku Lizy Minelli w musicalu "The Act" z 1978 roku przyniósł mu nominację do nagrody Tony. Ostatni raz pojawił się na ekranach w 1990 roku, grając w jednym z odcinków serialu "Monsters".

Po rozwodzie z aktorką Teresą Celli, razem ze swoją drugą żoną Nansilee odbył serię podróży. Zmarł w trakcie jednej z nich w wieku 89 lat, podczas pobytu w pensylwańskim hotelu.