Urodził się 4 czerwca 1932 roku w Los Angeles (Kalifornia, USA).
Jego rodzicami byli znani artyści, John Barrymore i Dolores Costello. Rozwiedli się oni, gdy aktor miał 3 lata. Wspominał później, że swojego ojca widział potem jedynie jeden raz. Dorastał wraz ze swoją siostrą Dolores Ethel Mae. Matka próbowała zapobiec temu, by młody człowiek rozpoczął karierę aktorską i wysłała go do szkoły wojskowej St. John's Military Academy. Marzyła też, aby syn ukończył college. Jednakże młodzieniec zbuntował się przeciwko takim planom i podpisał kontrakt na film już w wieku 17 lat.
W czasie II wojny światowej wraz z kuzynem Dirkiem Drew Davenportem zaciągnął się do Marynarki Wojennej Stanów Zjednoczonych.
Zadebiutował w dwóch westernach: "Przybysze o zmierzchu" i "High Lonesome". Zagrał też w dramacie noir Fritza Langa "Gdy miasto śpi", a następnie we włoskich produkcjach "Kozacy", "Żona faraonów" czy "Wojna Trojańska".
Jego natura buntownika powodowała wiele turbulencji w jego życiu, zarówno zawodowym jak i prywatnym. Miał zatargi z prawem z powodu nadużywania napojów alkoholowych oraz czynnej napaści na małżonkę.
W 1958 roku zmienił nazwisko na John Drew Barrymore i na krótko pojawił się na srebrnym ekranie, lecz w tym czasie zbyt często pozostawał  pod wpływem narkotyków i jego praca była niezadowalająca. Chociaż pojawiał się sporadycznie w różnych produkcjach, tak naprawdę wiódł życie odludka.
Ma gwiazdę na Hollywoodzkiej Alei Gwiazd za swój wkład pracy w telewizji.
Był czterokrotnie żonaty: z  Niną Wayne, z którą ma córkę Jessicę; Carą Williams, owocem tego związku jest syn John Blyth; Gabriellą Palazzoli, z którą ma córkę Blyth Dolores; z ostatniego małżeństwa z Jaid Barrymore ma córkę Drew.
Zmarł na raka 29 listopada 2004 roku w Los Angeles.