W 1983 roku opuszczając rodzinne Mercer w stanie Pensylwalnia rozpoczął studia w Alleghany College (studiował muzykę i inżynierię komputerową).

Kiedy Reznor poznał Briana Warnera wziął go pod opiekuńcze skrzydła wytwórni Nothing (odział Interscope) i wypromował jako Marilyn Manson.

Jest członkiem następujących zespołów:
- Nine Inch Nails (od 1988 r.; wokal przewodni i wspomagający, gitara, gitara basowa, instrumenty klawiszowe, syntezatory, saksofon, pianino, bębny, perkusja);
- How to Destroy Angels (od 2009 r.; wokal, gitara, syntezatory, instrumenty klawiszowe).

Płytę "The Downward Spiral" Nine Inch Nails nagrywał w domu, w którym banda Charlesa Mansona zamordowała Sharon Tate, żonę Romana Polańskiego. Po wyprowadzce powrócił, by zabrać drzwi na pamiątkę.

Napisał piosenkę specjalnie na koncert dla ofiar huraganu Katrina. Nosi ona tytuł "Non-Entity" i pierwszy raz wykonano ją na koncercie "ReAct Now: Music & Relief" 10 września 2005.

Udostępnił za darmo swój utwór "Leaving hope" internetowemu centrum pomocy ofiarom huraganu Katrina.

W 1997 roku wystąpił w teledysku Davida Bowie do utworu "I'm Afraid of Americans".

Był zatrudniony wspólnie z Atticusem Rossem do napisania muzyki do "Kobiety w oknie" ale z powodu przesunięcia premiery oraz powrotu filmu do etapu produkcji, posadę przejął Danny Elfman.

W 1992 roku założył własną wytwórnię muzyczną Nothing Records (razem z Johnem Malmem Jr.).