Zach Galifianakis urodził się 1 października 1969 roku w Wilkesboro w Północnej Karolinie (USA). Jego dziadkowie ze strony ojca wyemigrowali do Stanów Zjednoczonych z Grecji. Po ukończeniu Wilkes Central High School
Galifianakis rozpoczął studia na Uniwersytecie Północnej Karoliny. Nie ukończył jednak uczelni.
Jego kariera aktorska rozpoczęła się w telewizji.
Galifianakis wcielał się w jednego z bohaterów sitcomu
"Boston Common" (1996-1997) i dołączył (jako scenarzysta) do ekipy
"Saturday Night Live", ale nie zagrzał tam długo miejsca. Przez dłuższy czas aktor udzielał się jako komik, m.in. w programach
"Comedy Central Presents" i
"Jimmy Kimmel Live!", miał też własny talk show na kanale VH1,
"Late Word with Zach".
Po szeregu epizodycznych i drugoplanowych występów (
"Wielki podryw",
"Ciśnienie",
"Wszystko za życie") przyszła pora na pierwszą rolę główną w niezależnym filmie
"Visioneers" (2008). Produkcja trafiła jednak od razu na rynek DVD. W 2008 roku ruszyła też internetowy program
"Between Two Ferns with Zach Galifianakis", w którym aktor przeprowadza wywiady ze znanymi osobowościami.
Pozycję gwiazdy przyniosła mu dopiero rola Alana Garnera w hicie
"Kac Vegas" (2009).
Galifianakis wcielał się w tę postać jeszcze dwukrotnie w filmach
"Kac Vegas w Bangkoku" (2011) i
"Kac Vegas 3" (2013). Mogliśmy go też zobaczyć w pierwszoplanowych rolach w
"Zanim odejdą wody" (2010) i
"Wyborczych jajach" (2012). Pojawił się również w serialu HBO
"Znudzony na śmierć".