Jesse Gordon Spencer urodził się 12 lutego 1979 roku w Melbourne – stolicy australijskiego stanu Wiktoria. Jest jednym z czwórki dzieci lekarza Rodney'a Spencera i Robyn Spencer. Jego karierę w telewizji zapoczątkował gościnny występ w serialu "
W pułapce czasu" (1993). Prawdziwą sławę przyniosła mu rola Billy’ego Kennedy’ego w australijskiej telenoweli "
Sąsiedzi" (1994-2000). Na dużym ekranie wystąpił w filmie "
Mary-Kate i Ashley: Londyn jest cool" z bliźniaczkami
Mary-Kate Olsen i
Ashley Olsen. Wcielił się również w piosenkarza Neala Foxa w filmie "
Dziewczyny z wyższych sfer", gdzie wystąpił u boku
Brittany Murphy i
Dakoty Fanning. W roku 2003 zagrał Tony'ego Fingletona w filmie "
Płynąc pod prąd", a 3 lata później wystąpił w filmie "
Flourish". Cały świat poznał go dzięki roli młodego lekarza, pracującego w zespole House'a w serialu "
Dr House".