W 1995 roku wystąpiła w teledysku Bonnie Raitt: "You Got It".

Ukończyła aktorstwo na prestiżowej North Carolina School of Arts w Winston-Salem (Karolina Północna, USA).

Miała grać Susan w serialu "Gotowe na wszystko" jednak odrzuciła tę rolę, gdyż uznała, że postać samotnej matki do niej nie pasuje. Ostatecznie rolę tą otrzymała Teri Hatcher.

Odrzuciła rolę Paige Matthews w serialu "Czarodziejki". Angaż otrzymała Rose McGowan.

Ma syna Williama Atticusa (ur. 07.01.2004). Ojcem dziecka jest aktor Billy Crudup, z którym Mary-Louise zerwała będąc w siódmym miesiącu ciąży.

W 2007 roku adoptowała afrykańską dziewczynkę Caroline Aberash.

Była brana pod uwagę do roli Glorii Steinem w filmie "Lovelace" po tym, jak projekt opuściła Demi Moore, jednak ostatecznie zaangażowano Sarah Jessicę Parker.

Stephenie Meyer chciała, aby zagrała rolę Esme Cullen w filmie "Zmierzch". Ostatecznie angaż otrzymała Elizabeth Reaser.

Była brana pod uwagę do roli Kitty Kiernan w filmie "Michael Collins". Ostatecznie angaż otrzymała Julia Roberts.

W 2008 roku była zaręczona z Jeffreyem Dean Morganem. Para zerwała w tym samym roku. 

Była rozważana do roli Diane Burrows w filmie "Czy to ty, czy to ja", którą otrzymała Kirstie Alley.