Sarah Wayne Callies wychowywała się w Honolulu, na Hawajach i jest córką dwojga uniwersyteckich profesorów. W 1995 roku ukończyła liceum Punahou High School w Honolulu. Następnie w Hanowerze, New Hampshire, ukończyła Dartmouth College ze szczególnym naciskiem na licencjackie studia feministyczne i ze stypendium naukowo-badawczym w zakresie autochtonicznej teologii. Zdobyła także tytuł magistra sztuk pięknych Narodowego Konserwatorium Teatralnego w Denver.
Obecnie występuje w odnoszącym olbrzymi sukces serialu "
The Walking Dead", wcielając się w postać Lori Grimes. Aktorka ma też na swoim koncie rolę policjantki Jane Porter w "
Tarzanie", a także odgrywa Oliver Platt w "
Sędziach z Queens". Callies pojawiła się także w "
Prawie i porządku: sekcji specjalnej", "
Wzorze" i "
Obławie". W 2014 roku Sarah wystąpiła w thrillerze "Into the Storm" w reżyserii
Stevena Quale'a.