Były banita John Marston budzi się w swoim domu na farmie i odkrywa ze zdziwieniem, że świat oszalał: przez noc hordy obłąkanych spustoszyły miasteczka i posterunki na Dzikim Zachodzie. W desperackiej próbie uratowania swej rodziny, Marston musi przemierzyć rozpadający się, pogrążony w chaosie i nieładzie świat. Po drodze będzie zmuszony wykorzystać wszystkie zdobyte wcześniej umiejętności i przetrwać dostatecznie długo, aby odnaleźć lekarstwo.

Undead Nightmare łączy doskonałą, ale jednocześnie przerażającą kampanię dla jednego gracza z rozbudowanym trybem multiplayer jednej z największych gier tego roku: Red Dead Redemption. Undead Nightmare jest samodzielną grą, która do działania nie wymaga płyty z Red Dead Redemption.