Był członkiem cieszącego się uznaniem zespołu teatralnego, Wooster Group. Jako aktor filmowy zdobył popularność dzięki roli sierżanta Eliasa w "
Plutonie"
Olivera Stone'a, za którą otrzymał nominację do Oscara za najlepszą kreację drugoplanową.
Grywa zwykle postaci twardych, silnych mężczyzn. Prawdopodobnie jego charakterystyczne, ostre rysy twarzy przesądziły o tym, iż pierwotnie był obsadzany głównie w rolach typków spod ciemnej gwiazdy. Dafoe dowiódł jednak swej wszechstronności w "
Mississipi w ogniu"
Alana Parkera, a zwłaszcza w "
Ostatnim kuszeniu Chrystusa"
Martina Scorsese, gdzie odtwarzał główną rolę.