Edie McClurg zaczęła swą karierę w wieku 5 lat razem z Kansas City Rhythm Kids. Odeszła, kiedy nauczyciel tańca został aresztowany za molestowanie seksualne jednej z nieletnich gwiazdek zespołu.
Edie zdobyła stopień magistra nauk ścisłych w Syracuse i przez osiem lat uczyła na University of Missouri w Kansas City. Tam zaczęła pracę jako DJ, dziennikarka i producent. Jej największym sukcesem była rozmowa z Johnem Ehrlichmannem w Conversation 26 of the NPR w Nixon Tape Transcripts.
Jej kariera nabrała tempa, kiedy zaczęła występować razem z trupą teatralną "The Groundlings". Grała oryginalne postacie występując w "David Letterman Show" jako Pani Marv Mendenhall, Dot Duncan, Whirly June Pickens, Oficer Jeanelle Archer, 105-letnia Edie, itd. Edie występowała też w telewizji, np. w "The Richard Pryor Show", jako Lucille Tarek w "WKRP in Cincinnati" i jako Pani Poole w "The Hogan Family".
Jej filmowa kariera zaczęła się dopiero po 10 latach spędzonych z The Groundlings. Jej pierwszym filmem był horror "Carrie". Występowała w filmach Johna Hughesa: "Ferris Bueller's Day Off", "Planes, Trains and Automobiles", "She's Having a Baby" i "Curly Sue". Pojawiła się też w "Eating Raoul", "Elvira", produkcji HBO "Pee Wee Herman" i w filmie Martina Mull'a "History of White Man in America".
Zdobyła nagrodę National Media Award za rolę w "Bill: On His Own", gdzie wystąpiła u boku Mickeya Rooneya. Zagrała z Robertem Redfordem w "A River Runs Through It", w filmie Oliviera Stone'a "Natural Born Killers", u boku Diane Keaton w "Hanging Up" i została okrzyknięta Najlepszą Aktorką przez Alternative Film Festival w Chicago za rolę matki Teda Kascynskiego.
Edie znana jest także z ról w "Fat Actress", "Dickie Roberts", "Master of Disguise", "Zwariowany świat Malcolma", "CSI", "Powrót do Providence", "Siódme niebo", "Caroline in the City", "The Little Mermaid", "The Rugrats Movie" i "A Bug's Life." Ostatnio podłożyła głos do bajki Pixara "Cars".