Edie McClurg zaczęła swą karierę w wieku pięciu lat razem z Kansas City Rhythm Kids. Odeszła, kiedy nauczyciel tańca został aresztowany za molestowanie seksualne jednej z nieletnich gwiazdek zespołu.
Edie zdobyła stopień magistra nauk ścisłych w Syracuse i przez osiem lat uczyła na University of Missouri w Kansas City. Tam zaczęła pracę jako DJ, dziennikarka i producent. Jej największym sukcesem była rozmowa z
Johnem Ehrlichmannem w Conversation 26 of the NPR w Nixon Tape Transcripts.
Jej kariera nabrała tempa, kiedy zaczęła występować razem z trupą teatralną "The Groundlings". Grała oryginalne postacie występując w "David Letterman Show" jako Pani Marv Mendenhall, Dot Duncan, Whirly June Pickens, Oficer Jeanelle Archer, 105-letnia Edie, itd. Edie. Występowała też w telewizji, np. w "The Richard Pryor Show", jako Lucille Tarek w "WKRP in Cincinnati" i jako Pani Poole w "The Hogan Family".
Jej filmowa kariera zaczęła się dopiero po 10 latach spędzonych z The Groundlings. Jej pierwszym filmem był horror "
Carrie". Występowała w filmach
Johna Hughesa: "
Ferris Bueller's Day Off", "
Planes, Trains and Automobiles", "
She's Having a Baby" i "
Curly Sue". Pojawiła się też w "
Eating Raoul", "
Elvira: Mistress of the Dark", produkcji HBO "
Pee Wee Herman" i w filmie
Martina Mull'a "
The History of White People in America". Zdobyła nagrodę National Media Award za rolę w "
Bill: On His Own", gdzie wystąpiła u boku
Mickeya Rooneya. Zagrała z
Robertem Redfordem w "
A River Runs Through It", w filmie
Olivera Stone'a "
Natural Born Killers", u boku
Diane Keaton w "
Hanging Up" i została okrzyknięta Najlepszą Aktorką przez Alternative Film Festival w Chicago za rolę matki Teda Kascynskiego.
Edie znana jest także z ról w "
Fat Actress", "
Dickie Roberts", "
Master of Disguise", "
Zwariowany świat Malcolma", "
CSI", "
Powrót do Providence", "
Siódme niebo", "
Caroline in the City", "
The Little Mermaid", "
The Rugrats Movie" i "
A Bug's Life" oraz podłożyła głos do bajki Pixara "
Cars".