Maria Bello urodziła się 18 kwietnia 1967 roku w Norristown (Pensylwania, USA), gdzie również się wychowała. Studiowała nauki polityczne na Villanova University. Chciała zostać prawnikiem. W czasie trwania ostatnich lat nauki, wzięła udział w zajęciach z aktorstwa. Wtedy odkryła, że jest w tym bardzo dobra i wkrótce dostała role w małych off-broadwayowskich sztukach, takich jak: "The Killer Inside Me", "Small Town Gals With Big Problems" oraz "Urban Planning".
Później gościnnie wystąpiła w epizodach seriali: "
The Commish", "
Bez przeszłości", "
Misery Loves Company" i "
Na Południe". Dostała swoją wielką szansę, gdy producenci
Kenny Lenhart i
John J. Sakmar zaproponowali jej rolę w serialu szpiegowskim "
Pan i pani Smith" jako Pani Smith. Serial został jednak zdjęty z anteny po 8 tygodniach. Wtedy pojawiła się rola w serialu "
Ostry dyżur", w którym wcieliła się w doktor Annę Del Amino, którą Maria gościnnie zagrała w trzech ostatnich odcinkach trzeciego sezonu, zdobywając uznanie producentów, którzy zaprosili ją do regularnego występowania w serialu.
Pojawiła się między innymi w takich filmach jak: "
Cooler" (nominacja do Złotego Globu), w thrillerze "
Sekretne okno" z
Johnnym Deppem w roli głównej, w "
Pięknym chłopaku" grając matkę nastoletniego mordercy, "
Carjacked", a także w "
Porwaniu".