Gary Sinise od dzieciństwa interesował się aktorstwem. W 1974 roku wraz z kolegami założył grupę teatralną pod nazwą Steppenwolf Company. Jednym ze współorganizatorów trupy był nieznany jeszcze wówczas
John Malkovich. W szybkim czasie młodzi artyści zdobyli narodową sławę, co umożliwiło im wystąpienie na Broadwayu. Wystawili tam sztukę
Sama Sheparda "True West" wyreżyserowaną przez
Sinise'a, za którą otrzymali bardzo dobre recenzje. Gary wystąpił tam w również w głównej roli. Niestety większe od niego zainteresowanie krytyków wzbudził partnerujący mu
Malkovich i to on stał się gwiazdą.
Na swoją wielką chwilę musiał więc
Sinise jeszcze poczekać. Wyjechał do Hollywood w nadziei zrobienia tam kariery, jednak najlepszą pracą jaką udało mu się zdobyć było wyreżyserowanie kilku odcinków "
Crime Story".
W 1988 roku zadebiutował na dużym ekranie jako reżyser filmu "
Witaj w domu", który bardzo spodobał się krytykom. Dwa lata później
Sinise powrócił do teatru w inscenizacji powieści
Johna Steinbecka "Grona gniewu". Sztuka stała się przebojem i rok później przeniesiono ją na ekran telewizyjny. Kreacja, jaką tam stworzył zachwyciła wdowę po wielkim pisarzu, która udzieliła mu praw na ekranizację kolejnej powieści
Steinbecka "Myszy i ludzie".
W 1992 roku film miał swoją premierę i mimo, iż nie był komercyjnym sukcesem to sprawił, że nazwisko
Sinise'a, zarówno jako reżysera jak i aktora, stało się sławne. Trzy lata później za rolę w obrazie "
Forrest Gump" artysta otrzymał pierwszą nominację do Oscara. Od tamtej pory popularność
Sinise'a i uznanie dla jego pracy ciągle rosną. Aktor pozostaje również w ścisłym związku ze Steppenwolf Company, z którą w 1996 roku wystawił kolejną sztukę
Sama Sheparda "Buried Child".