Jeden z czołowych aktorów amerykańskich, który równie dobrze sprawdza się w rolach irytujących szkodników, jak i zuchwałych, ambitnych dorobkiewiczów. Dreyfuss stopniowo zyskiwał na popularności, najpierw przyjmując pomniejsze rólki w filmach (np. w "Absolwencie" 1967 roku) i telewizji, zanim przyciągnął uwagę rolą Baby Face Nelsona w filmie Johna Miliusa "Dillinger" (1973). Zwrócił na siebie uwagę filmem "Amerykańskie graffiti" (1973), w którym zagrał młodzieńca z koledżu, oraz rolą nerwowego żydowskiego chłopca w "The Apprenticeship of Duddy Kravitz" (1974). W pierwszej połowie lat siedemdziesiątych Dreyfuss został okrzyknięty wielką gwiazdą, grając w dwóch najbardziej przerażających filmach tamtego okresu: "Szczęki" (1975) i "Bliskie spotkania trzeciego stopnia" (1977). Zdobył Oskara dla najlepszego aktora swoją pierwszą romantyczną rolą bezrobotnego aktora w "Goodbye Girl" (1977).
Po problemach z narkotykami i kolejnych niepowodzeniach zawodowych, Dreyfuss odzyskał popularność w połowie lat osiemdziesiątych, dzięki udziałowi w "Down and Out in Beverly Hills" Paula Mazursky'ego (1986) u boku Bette Midler i Nicka Nolte. W tym samym roku Dreyfuss pojawił się w nostalgicznym filmie Roba Reinera "Stand by Me". Najbardziej znaczące filmy Dreyfussa z lat osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych to "Moon Over Parador" (1998), "Always" Spielberga (1989), "Pocztówki znad krawędzi" i "Rosencrantz i Guildenstern nie żyją" (1990). Pojawił się wraz z Holly Hunter, Geną Rowlands i Dannym Aiello w komedii romantycznej "Once Around" i u boku Billa Murray'a w komedii "Co z tym Bobem" (1991). Dreyfuss udzielał się także w teatrze i telewizji, a do filmów powrócił w adaptacji sztuki Neila Simona "Lost in Yonkers" (1993), a także rolą płaczliwego opozycjonisty w "Prezydencie - Miłość w Białym Domu" (1995). Otrzymał najlepsze recenzje za rolę zdeterminowanego, twórczego nauczyciela muzyki, który próbuje sobie radzić z głuchym synem i wymaganiami kariery w "Symfonii życia" (1995).