Pięć lat temu Carl Johnson porzucił stresujące życie w mieście Los Santos, w stanie San Andreas. Mieście targanym nieustannymi wojnami gangów, pełnym narkotyków i korupcji, gdzie gwiazdy filmowe i milionerzy mieszkają obok największych szumowin w kraju. Teraz, na początku lat dziewięćdziesiątych, Carl wraca do domu, tylko po to, by odkryć, że jego matka została zamordowana, rodzina się rozpadła, a przyjaciele z dzieciństwa zmierzają ku autodestrukcji.

Po powrocie do sąsiedztwa, kilku skorumpowanych gliniarzy wrabia Carla w morderstwo. CJ musi rozpocząć niebezpieczną podróż po całym stanie San Andreas, aby uratować swą rodzinę i przejąć kontrolę w mieście bezprawia. Po Liberty City i Vice City przyszedł czas na San Andreas - nowy rozdział w legendarnej serii "Grand Theft Auto".