Swoją pierwszą rolę zagrał jeszcze jako student w "
Peer Gynt" w 1941 roku. Po zakończeniu służby wojskowej podczas II wojny światowej, Heston wraz z żoną pracowali jako modele oraz prowadzili teatr w Ashville, w Północnej Karolinie. Wkrótce odniósł sukces na Broadwayu w sztuce Katherine Cornell, "Antony and Cleopatra" w 1947. Zrobił także duże wrażenie na pierwszej widowni telewizyjnej wcielając się w romantycznych bohaterów w dramacie "
Studio One". Kiedy w 1950 roku Heston wyjechał do Hollywood, aby zagrać u
Williama Dieterle'a w filmie, "
Mroczne miasto", był już powszechnie uznaną gwiazdą. Dzięki roli wybuchowego menadżera cyrkowego w obrazie
Cecila B. DeMille'a, "
Największe widowisko świata", Heston stał się niekwestionowanym królem epickich filmów produkowanych w Hollywood. Zaczynając od występu jako Buffalo Bill w "
Pony Express", w galerii postaci historycznych i biblijnych Hestona znaleźli się Andrew Jackson ("
The President's Lady" i wyprodukowany przez
DeMille'a "
Korsarz"); Mojżesz w uznawanej za najważniejsze przedsięwzięcie w karierze
DeMille'a, drugiej wersji "
Dziesięciorga przykazań". W latach 60. zagrał w "
Cydzie" (przygodowym filmie
Anthony'ego Manna); Thomasa Jeffersona w telewizyjnej produkcji "
The Patriots"; Jana Chrzciciela w filmie
George'a Stevensa, "
Opowieść wszech czasów"; Michała Anioła u Sir
Carola Reeda w "
Udręce i ekstazie"; generała Charlesa "Chinese" Gordona u
Basila Deardena w "
Chartum". W następnych latach wcielił się w kardynała Richielieu w filmie
Richarda Lestera, "
Trzej muszkieterowie" oraz w kontynuacji, "
Czterej muszkieterowie"; króla Henryka VIII w "
Księciu i żebraku" oraz Sir Thomasa Moore'a w nakręconym dla telewizji kablowej filmie "
A Man for All Seasons"
Roberta Bolta, który w 1988 roku wyreżyserował sam Heston. Rola w opowieści "
Ben Hur" przyniosła aktorowi zasłużonego Oskara. Klasyczna historia o zdradzie i przemienieniu w biblijnej Judei autorstwa
Williama Wylera została uhonorowana kolejnymi 10 Oskarami. Inne filmy, w których Heston występował na przestrzeni tej dekady to "
Dotyk zła"
Orsona Wellesa, "
Ruby Gentry", "
Naga dżungla", "
Dalekie horyzonty", "
Prywatna wojna majora Bensona", "
Biały kanion". Rolami z lat 60. kontynuował dobrą passę. Wystąpił wtedy u
Nicholasa Raya w filmie "
55 dni w Pekinie",
Sama Peckinpaha w "
Majorze Dundee",
Schaffnera w "
Bogu wojny" i "
Planecie małp" oraz w westernie
Toma Griesa "
Will Penny", uznawanym przez wielu za przykład perfekcyjnego aktorstwa Hestona. Aktor ponownie współpracował na planie z
Griesem w 1969 roku w filmie "
Król murawy". W latach 70. kontynuował kreowanie wizerunku pierwszoplanowego bohatera, co potwierdzały kolejne i zróżnicowane role. Ponownie u
Griesa w "
Hawajczykach", "
Juliuszu Cezarze", "
Bitwie o Midway", "
Człowieku Omega", "
Terrorze w przestworzach", "
Trzęsieniu ziemi", "
Tragedii Neptuna" i "
Dwuminutowym ostrzeżeniu" (thrillerze rozgrywającym się w środowisku footballu). Heston okazjonalnie występował na małym ekranie, w serialu "
Dynastia Colbych", miniserialu "
Chiefs", filmach telewizyjnych "
Mali porywacze", "
Wyspa skarbów" i "
Przeklęty skarb" (dwa ostatnie w reżyserii syna,
Frasera Hestona). Aktor zagrał też główną rolę w kolejnym filmie syna, "
Przygoda na Alasce". W ostatnich latach Heston wystąpił w epizodzie popularnego serialu "
Przyjaciele" oraz u boku
Warrena Beatty w "
Romanssidle". Gościnnie zagrał w
nowej wersji "
Planety małp". Oprócz Oskara, którego dostał za rolę w "
Ben Hurze", aktora uhonorowano specjalną statuetką, Academy of Motion Picture Arts and Science's
Jean Hersholt Humanitarian Award, za działalność charytatywną w 1977 roku. Był przewodniczącym Aktorskiej Gildii od 1966 do 1971 roku, później został wybrany przewodniczącym Amerykańskiego Instytutu Filmowego. Aktor zmarł 5 kwietnia 2008 roku.