W 1995 roku Isabella i Kevin Spacey wystąpili w teledysku Dave'a Stewarta - "Jealousy".

Ma siostrę-bliźniaczkę Isottę i starszego brata Roberto oraz pięcioro rodzeństwa przyrodniego: Renzo, Marco (zmarł w dzieciństwie), Gila i Raffaellę (ze strony ojca) oraz Pię Lindström (ze strony matki).

Kiedy miała 13 lat, zdiagnozowano u niej skoliozę. Isabella przeszła operację kręgosłupa i długą, bolesną rehabilitację. Choroba przykuła ją do łóżka na 18 miesięcy.

W 1991 roku ogłoszono, iż Isabella zagra jedną z głównych ról w przygotowywanym wówczas przez Davida Leana filmie "Nostromo". Ostatecznie jednak projekt nie doczekał się realizacji ze względu na śmierć reżysera.

Wydała autobiografię "Some of me".

Catherine Bell była dublerką Isabelli w scenach rozbieranych z filmu "Ze śmiercią jej do twarzy".

W wywiadzie udzielonym w 2007 roku chińska aktorka Joan Chen wyznała, iż nie od razu otrzymała rolę Josie Packard w słynnym serialu Davida Lyncha - "Miasteczko Twin Peaks". Pierwotnie postać miała mieć włoskie korzenie, a Lynch chciał, aby zagrała ją Isabella (wówczas jego partnerka). Rossellini nie była jednak zainteresowana rolą w serialu. Po wprowadzeniu kilku zmian Lynch ostatecznie zaangażował Chen.

Pierwotnie to ona miała zagrać rolę Anny Baragli w filmie "Hudson Hawk", jednak z powodu konfliktów została zastąpiona przez Maruschke Detmers. Ostatecznie jednak Detmers doznała urazu kręgosłupa, w związku z czym po kilku dniach spędzonych na planie musiała wycofać się z projektu. Jej miejsce zajęła Andie MacDowell.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Mii Wallace w głośnym filmie Quentina Tarantino - "Pulp Fiction", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Uma Thurman.

W 2002 roku stworzyła własną linię zapachową "ISAbella" dla firmy Coty Polska.

Isabella była jedną z kandydatek do roli Franceski Johnson w filmie "Co się wydarzyło w Madison County". Angaż ostatecznie otrzymała Meryl Streep.

Proponowano jej rolę Annie Savoy w filmie Rona Sheltona - "Byki z Durham", jednak Isabella odrzuciła tę ofertę, ponieważ nie chciała zostać zaszufladkowana jako "Femme Fatale". Ostatecznie angaż otrzymała Susan Sarandon.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Kathy w filmie Larsa von Triera - "Tańcząc w ciemnościach", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Catherine Deneuve.

Wystąpiła w następujących teledyskach:
- 1992 r. - "Erotica" -  Madonna;
- 1995 r. - "Jealousy" - Dave Stewart.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli demonicznej pisarki Catherine Tramell w filmie Paula Verhoevena - "Nagi instynkt", jednak producenci odrzucili jej kandydaturę. Ostatecznie angaż otrzymała Sharon Stone.

Adrian Lyne zaproponował jej rolę w  filmie "Fatalne zauroczenie", jednak Isabella odrzuciła ofertę reżysera, ponieważ bała się. iż zostanie zaszufladkowana jako "Femme Fatale". Ostatecznie angaż otrzymała Glenn Close, która nie miała tego typu obiekcji.

Prace nad filmem "Kochanice króla" trwały kilkanaście lat. Pierwotnie Isabella miała zagrać rolę słynnej władczyni - Anne Boleyn, która ostatecznie przypadła w udziale Natalie Portman.

Pierwotnie miała zagrać rolę Abby w filmie Jonathana Demme - "Rachel wychodzi za mąż", jednak ostatecznie wycofała się z projektu. Jej miejsce zajęła Debra Winger.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Helen Tasker w filmie "Prawdziwe kłamstwa". James Cameron odrzucił jednak jej kandydaturę, ponieważ uznał, że jest zbyt "włoska". Ostatecznie rola pierwszoplanowa przypadła Jamie Lee Curtis.

Rozważano jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Tess McGill w filmie Mike'a Nicholsa - "Pracująca dziewczyna", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką ze względu na jej włoski akcent, który uniemożliwił jej wcielenie się w postać Amerykanki. Ostatecznie angaż otrzymała Melanie Griffith.

Pierwsze castingi do głównych ról w filmie Ridley'a Scotta - "Thelma i Louise" odbyły się w 1988 roku. Wówczas Isabella była jedną z kandydatek do roli Thelmy, jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Geena Davis.

Przewodniczyła jury na następujących festiwalach filmowych:
- 2011 r. - konkurs główny 61. Międzynarodowego Festiwalu Filmowego w Berlinie (Niemcy),
- 2015 r. - konkurs Un Certain Regard 68. Międzynarodowego Festiwalu Filmowego w Cannes (Francja).

W 1995 roku wzięła udział w kampanii społecznej "Got Milk?" propagującej picie mleka.

Była brana pod uwagę do roli Elizabeth McGraw w erotycznym przeboju lat 80. "9 1/2 tygodnia". Ostatecznie postać tę zagrała Kim Basinger.

Ma adoptowanego syna Roberto.

Początkowo miała zagrać królową Izabelę w filmie "Kolumb odkrywca". Zastąpiła ją Rachel Ward.

Jest córką Roberto Rosselliniego i Ingrid Bergman.