W 1998 roku ukończyła literaturę angielską na The Leland Stanford Junior University w Stanford (Kalifornia, USA).

Ma starszego brata Johna D. Witherspoona.

W 2000 r. razem z Debrą Siegal założyła firmę producencką Type A Films. Wyprodukowały takie filmy jak "Legalna blondynka 2" czy "Penelope". W 2012 r. firma połączyła się z Make Movies Bruny Papandrei, tworząc Pacific Standard. W listopadzie 2016 r. Witherspoon i Seth Rodsky utworzyli firmę Hello Sunshine, której Pacific Standard stał się spółką zależną.

Zajęła następujące miejsca w rankingach i plebiscytach:
- 2004 r. - 1. miejsce - "Najbardziej lubiana gwiazda filmu" wg magazynu "People";
- 2015 r. - 1. miejsce - "Najlepiej ubrana kobieta na świecie" wg magazynu "People";
- 2016 r. - 2. miejsce - "Najpiękniejsza kobieta na świecie" wg magazynu "People".

Wystąpiła w następujących teledyskach:
- 1999 r. - "Every You, Every Me" - Placebo;
- 2001 r. - "A Perfect Day" - Hoku.

Wystąpiła w następujących reklamach:
- 1983 r. - dostawa kwiatów Nashville Florists;
- 1988 r. - dom towarowy Ames;
- 1989 r. - park rozrywki Opryland;
- 1998 r. - ubrania Gap;
- 2007 r. - 2010 r. - kosmetyki Avon;
- 2017 r. - sieć sklepów Crate&Barrel.

Była brana pod uwagę do roli w filmie "Kiedy Harry poznał Sally". Jednak ona sama miała inne plany filmowe.

Odrzuciła propozycję zagrania w horrorze "Koszmar minionego lata".

W 2003 roku znalazła się na 1. miejscu w rankingu amerykańskiego magazynu Entertainment Weekly na najpopularniejsze aktorki w Hollywood.

W 2006 roku znalazła się na pierwszym miejscu zestawienia "2006 Power List" opublikowanego przez magazyn filmowy "Premiere" dla najbardziej wpływowej aktorki w Hollywood.

Była brana pod uwagę do roli Danielle Bowden w filmie "Przylądek strachu", którą ostatecznie otrzymała Juliette Lewis.

Ubiegała się o rolę Lizzie Bradbury w filmie "Wimbledon", którą ostatecznie otrzymała Kirsten Dunst.

Bez słowa wyjaśnienia zrezygnowała z głównej roli w thrillerze "Bunny Lake Is Missing". Miała być także współproducentką filmu.

Ubiegała się o rolę Allie w filmie "Pamiętnik". Angaż otrzymała Rachel McAdams.

Pragnęła zagrać Julię w flmie "Romeo i Julia". Ostatecznie w filmie wystąpiła Claire Danes.

Czerwiec 2008. Wg magazynu Hollywood Reporter Reese jest najlepiej zarabiającą aktorką.

Sierpień 2008 r. Reese została ambasadorką kampanii Speak Out Against Domestic Violence - w obronie kobiet będących ofiarami przemocy w rodzinie. Kampania jest pomysłem Fundacji UNIFEM i firmy AVON.

Miała zagrać Sidney Prescott w filmie "Krzyk". Ostatecznie rolę otrzymała Neve Campbell.

Była brana pod uwagę do roli Rachel Dawes w filmie "Batman - Początek". Ostatecznie otrzymała ją Katie Holmes.

Odrzuciła rolę Natalie w filmie "Ulice strachu". Ostatecznie angaż otrzymała Alicia Witt.

Miała zagrać Amy Stanton w filmie "Morderca we mnie". Ostatecznie rolę otrzymała Kate Hudson.

Starała się o rolę Christine Collins w filmie "Oszukana". Angaż otrzymała ostatecznie Angelina Jolie.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Natalie w filmie"Aniołki Charliego", którą otrzymała Cameron Diaz.

Miała robione zdjęcia próbne do roli Mirandy Frost w filmie "Śmierć nadejdzie jutro", którą otrzymała Rosamund Pike.

Odrzuciła rolę Marli w filmie "Podziemny krąg", bo nie spodobał się jej scenariusz. Ostatecznie w postać wcieliła się Helena Bonham Carter.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Arweny w filmie "Władca Pierścieni: Drużyna Pierścienia", którą otrzymała Liv Tyler.

Była zainteresowana rolą Lee Holloway w filmie "Sekretarka", dopóki nie poznała wysokości gaży. Ostatecznie w postać wcieliła się Maggie Gyllenhaal.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Mary Jane Watson w filmie "Spider-Man", którą otrzymała Kirsten Dunst.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Rose DeWitt Bukater w filmie "Titanic", którą otrzymała Kate Winslet.

Miała zagrać Connie Sumner w filmie "Niewierna", jednak nie doszło do tego ze względu na zbyt wygórowane wymagania finansowe aktorki. Ostatecznie w postać wcieliła się Diane Lane.

Była zainteresowana rolą Mary Sue w filmie "Mistrz", kiedy film był na etapie produkcji w 2010 roku. Ostatecznie jednak angaż otrzymała Amy Adams.

Była brana pod uwagę do roli Mickey Lobel w filmie "Dopóki piłka w grze". Angaż ostatecznie dostała Amy Adams.

Była brana pod uwagę do roli Samanthy w filmie "Czarownica". Angaż ostatecznie otrzymała Nicole Kidman.

Była brana pod uwagę do roli Grace Kelly w filmie "Grace księżna Monako". Angaż otrzymała jednak Nicole Kidman.

Była brana pod uwagę do ról Janet Leigh i Very Miles w filmie "Hitchcock". Ostatecznie Janet zagrała Scarlett Johansson a Verę Jessica Biel.

Odmówiła gościnnego występu w 9. sezonie serialu "Przyjaciele". Ostatecznie scenarzyści zmienili koncepcję planowanego odcinka, wprowadzono postać Amy Green i zatrudniono Christinę Applegate.

Była brana pod uwagę do roli Amy Dunne w filmie "Zaginiona dziewczyna". Ostatecznie angaż otrzymała Rosamund Pike.

Odrzuciła rolę Mii Thermopolis w filmie "Pamiętnik księżniczki". Angaż otrzymała Anne Hathaway.

Odrzuciła rolę Jules Ostin w filmie "Praktykant". Zastąpiła ją Anne Hathaway.

Ubiegała się o rolę Cher w filmie "Słodkie zmartwienia". Ostatecznie angaż otrzymała Alicia Silverstone.

Miała zastąpić Kate Hudson w roli Margaret Keane w filmie "Wielkie oczy", jednak przedłużające się prace nad rozpoczęciem zdjęć zmusiły ją do zrezygnowania z projektu. Angaż otrzymała Amy Adams.

Miała zagrać w filmie ''Pomniejszenie'', jednak wycofała się z projektu, gdyż kolidowało to z pracą nad serialem ''Wielkie kłamstewka''.

W 2012 roku razem z Bruną Papandreą  założyła firmę produkcyjną Pacific Standard.

Była brana pod uwagę do roli Annie w filmie "Sekstaśma". Angaż otrzymała Cameron Diaz.

Miała zagrać rolę Amelii Earhart w filmie "Noc w muzeum 2", jednak ostatecznie angaż otrzymała Amy Adams.

Była brana pod uwagę do roli tytułowej w filmie "Mary Poppins powraca". Angaż otrzymała Emily Blunt.